Transkriptomine ir histologine analize pagrįsto įrankio, skirto vėžio imuniniam subtipavimui ir imunoterapijos strategijos individualizavimui, kūrimas

Iš Europos Sąjungos struktūrinių fondų lėšų bendrai finansuojamo projekto
Nr. 09.3.3-LMT-K-712-19-0094 „Transkriptomine ir histologine analize pagrįsto įrankio, skirto vėžio imuniniam subtipavimui ir imunoterapijos strategijos individualizavimui, kūrimas“ įgyvendinimas

Projektas „Transkriptomine ir histologine analize pagrįsto įrankio, skirto vėžio imuniniam subtipavimui ir imunoterapijos strategijos individualizavimui, kūrimas“

• Projekto įgyvendinimo pradžia: 2020 m. rugsėjis
• Projekto įgyvendinimo pabaiga: 2022 m. rugsėjis
• Projekto vertė: 85 008,28 Eur
• Projekto tikslas – sugretinti transkriptominius, histopatologinius ir klinikinius pacientų duomenis, kuriais remiantis suformuoti genų raiška grįstus algoritmus, nusakančius vėžio imuninį subtipą.

              Šis projektas tikslingai nukreiptas į net 4 iš paskelbtų 10 svarbiausių vėžio imunoterapijos iššūkių (Hegde & Chen, Immunity, 2020) sprendimą:

• Ø Vyraujančių priešvėžinio imuninio atsako determinančių apibrėžimas;
• Ø Organui specifinio imuninio konteksto perpratimas;
• Ø Endogeninės arba sintetinės imunoterapijos savybių išryškinimas;
• Ø Personalizuoto gydymo naudos didinimas pasitelkiant kompleksinius biožymenis.

Projekto idėja - pasitelkiant viešai prieinamus vėžio transkriptomikos duomenų išteklius bei sukauptą ligšiolinę imunoterapinio vėžio gydymo patirtį Lietuvoje, sugretinti transkriptominius, histopatologinius ir klinikinius pacientų duomenis, kuriais remiantis suformuoti genų raiška grįstus algoritmus, nusakančius vėžio imuninį subtipą bei potencialiai tinkamą imunoterapijos rūšį. Ši idėja aktuali ir savalaikė tiek Lietuvos kontekste (ateityje perimant kitų šalių patirtį bei ES reglamentuotas gydymo gaires, tikėtina, daugės imunoterapija gydomų vėžio pacientų), tiek platesniu mastu gilinant fundamentines žinias vėžio imunologijos srityse

Projekto metu bus siekiama susisteminti klinikinę bei histopatologinę imunoterapinio vėžio gydymo patirtį Lietuvoje, bei, remiantis pavyzdinėmis pasaulinėmis duomenų analizės praktikomis, pasiūlyti algoritmus navikų klasifikavimui į imuninės dykumos, imuninio atribojimo arba uždegiminį subtipą.

Projekto pagrindimas - vėžio imunoterapija, kaip grupė terapinių imuninę sistemą moduliuojančių įrankių, įsitvirtina eksperimentiniuose tyrimuose ir klinikinėje praktikoje. Nepaisant daugelio sėkmės atvejų, heterogeniškas pacientų atsakas ir išsivystantis atsparumas įrodo, jog pirminio naviko imuninės mikroaplinkos aplinkos ir joje vykstančių molekulinių ląstelių sąveikos procesų vertinimas yra vienas svarbiausių procesų sėkmingam efektyvios imunoterapijos paskyrimui. Tai pagrindžia daug publikuotų mokslinių tyrimų, kuriuos apibendrinus buvo pasiūlyta imuninių vėžio subtipų koncepcija, orientuota į navikų klasifikaciją pagal infiltruojančių T limfocitų kiekį ir lokalizaciją (Hegde et al, Clin Cancer Res 2016) bei iš to sekantį optimalios imunoterapijos strategijos parinkimą (Chen & Mellman, Nature 2017).

Projekto uždaviniai:

1. in silico transkriptominė imunoterapija negydytų kiaušidžių ir melanomos navikų analizė
(iš viešai prieinamų duomenų bazių), esminių genų atrinkimas ir jų raiškos gretinimas su kilinikinėmis ir histopatologinėmis pacientų charakteristikomis , bei imuninio subtipavimo algoritmo sukūrimas.

2. retrospektyvi skirtingomis imunoterapijos rūšimis gydytus kiaušidžių vėžio (sintetinė ląstelinė imunoterapija) ir melanomos (endogeninė imunoterapija antikūnais) pacientų atranka, jų pirminių navikų subtipavimas pasitelkiant sukurtą algortimą, imuninio subtipo gretinimas su atsaku į gydymą.

Projekto veiklos – podoktorantūros stažuotės Nacionaliniame vėžio institute ir mokslinės išvykos Šveicarijoje metu bus atliekama transkriptominė navikų analizė, esminių genų atrinkimas ir jų raiškos gretinimas su klinikinėmis ir histopatologinėmis pacientų charakteristikomis, imuninio subtipavimo algoritmo sukūrimas ir retrospektyvinis imuninio subtipo gretinimas su atsaku į imunoterapinį gydymą.

Projekto poreikis - vėžio imunoterapija yra grupė gydymo būdų, paremtų kryptingu paciento imuninės sistemos moduliavimu siekiant sustabdyti ar panaikinti vėžio plitimą. Priešvėžinė imunoterapija yra sąlyginai nauja terapijos rūšis, tačiau eksponentiškai augantis imunoterapijos ir jos kombinacijų klinikinių tyrimų skaičius ir apimtis (clinicaltrials.gov) pažymi jos svarbą ir sudaro prielaidas tolesniam vystymuisi. Klinikinis priešvėžinės imunoterapijos taikymas įgauna pagreitį ES ir Lietuvoje. Vis dėlto, nors pilnas atsakas į gydymą imunoterapija yra neretai ilgesnis ir stabilesnis nei gydant konvencinėmis terapijos rūšimis, jis pasiekiamas tik daliai pacientų. Imuninio atsako heterogeniškumas skatina ieškoti sisteminės analizės algoritmų, leidžiančių išskirti tikslines pacientų grupes individualiems imunoterapijos sprendimams pagal didelės apimties molekulinius duomenis. Tokie algoritmai leistų tikslingai parinkti pacientus, kuriems galima būtų pasiekti didesnį priešvėžinį imunoterapijos efektyvumą bei leistų tikslingiau planuoti sveikatos biudžeto lėšas. 

Šio projekto rėmuose numatoma sukurti transkriptomine ir histologine pirminio naviko analize paremtą įrankį (algoritmą), kurio pagalba navikai būtų klasifikuojami pagal savo imuninį subtipą (Hegde et al, Clin Cancer Res 2016; Chen & Mellman, Nature 2017; Thorsson et al, Immunity 2018). Kiekvieną vėžio imuninį subtipą atspindi specifiniai imuniniai mechanizmai, kurių išryškinimas leistų prognozuoti vieno ar kito poveikio efektyvias imunoterapijos strategijas. Analogiškų sprendimų paieška visame pasaulyje ypač aktuali, todėl ES struktūrinių fondų investicija, skirta šio projekto finansavimui, galėtų ženkliai prisidėti prie Lietuvoje atliekamų vėžio imunologijos mokslinių tyrimų ir prie Lietuvoje generuojamų sprendimų, vedančių prie tvaresnio ir optimizuoto vėžio imunoterapijos skyrimo.